Des chercheurs israéliens identifient un gène à l’origine d’un trouble cérébral rare

Diana Bletter – Times of Israel (lien vers l’article en fin de page)

Grâce à CRISPR, une équipe de l’Université hébraïque a lié le PEDS1 à une réduction de la taille du cerveau et elle a identifié 331 gènes clés dans le développement des neurones.

Une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de l’Université hébraïque de Jérusalem et de l’INSERM en France affirme avoir identifié, pour la première fois, un gène responsable d’un trouble neurodéveloppemental grave chez les enfants, selon des résultats qui ont été récemment publiés dans la revue scientifique à comité de lecture Nature Neuroscience.

À l’aide de CRISPR, un outil d’édition génétique, les chercheurs ont désactivé environ 20 000 gènes, un par un, afin d’étudier leur rôle dans le développement du cerveau. Ils ont ainsi découvert que de rares mutations dans un gène appelé PEDS1 provoquaient un retard de développement profond et une réduction de la taille du cerveau.

L’étude, menée par le professeur Sagiv Shifman de l’Institut Alexander Silberman des sciences de la vie de l’Université hébraïque, en collaboration avec la professeure Binnaz Yalcin de l’INSERM en France et avec des chercheurs japonais, a confirmé ces résultats grâce à des expériences menées sur des souris.

Cette avancée devrait contribuer à améliorer le conseil génétique et ouvrir de nouvelles pistes pour la recherche médicale future.

Le laboratoire de Shifman étudie les causes génétiques des troubles neurodéveloppementaux et analyse la manière dont les gènes influencent le développement du cerveau.

« Nous travaillons sur l’autisme et les troubles neurodéveloppementaux, c’est pourquoi cette question nous importe », a expliqué Shifman.

« Nous avons en fait généré des mutations dans presque tous les gènes du génome, un par un, ce qui est assez incroyable », a-t-il ajouté. « Si vous m’aviez dit il y a dix ans que je ferais quelque chose comme ça, j’aurais répondu que cela relevait du domaine du fantastique. »

Comment se forment les cellules cérébrales ?

Les scientifiques ont entrepris de découvrir quels gènes étaient nécessaires au développement des cellules souches d’un embryon en neurones, c’est-à-dire en cellules nerveuses du cerveau.

Shifman explique qu’au début du développement, les cellules souches embryonnaires ont la capacité de devenir différents types cellulaires. La transformation d’une cellule en neurone constitue toutefois un processus complexe qui implique la division des cellules, la détermination du type de cellules cérébrales qu’elles deviendront et la maturation de ces cellules.

Lorsque ce processus est perturbé, il peut entraîner des troubles neurodéveloppementaux affectant l’apprentissage, le comportement, la parole et les fonctions motrices.

Bien que de nombreux troubles neurodéveloppementaux aient une origine génétique, identifier précisément le gène impliqué reste difficile.

Les scientifiques ont utilisé CRISPR, la technique d’édition génétique développée au début des années 2010, qui agit comme des ciseaux moléculaires capables de couper l’ADN à des endroits précis.

Les chercheurs ont ainsi pu désactiver environ 20 000 gènes pour étudier leur rôle dans le développement du cerveau. Le criblage a d’abord été réalisé sur des cellules souches embryonnaires, puis répété à un stade ultérieur, lorsque ces cellules s’étaient transformées en cellules cérébrales. En perturbant les gènes un par un, l’équipe a pu identifier quels gènes étaient nécessaires pour que cette transition se déroule normalement.

« L’une des choses fondamentales et importantes lors du développement du cerveau est la production de ces cellules neuronales », a encore expliqué Shifman.

L’équipe a ensuite cartographié les étapes clés de la différenciation neuronale, le processus par lequel, au stade précoce du développement, les cellules souches se transforment progressivement en cellules cérébrales spécialisées et en neurones.

Les chercheurs ont identifié 331 gènes nécessaires à cette transformation, créant ainsi une feuille de route génétique détaillée du développement précoce du cerveau.

« Nous avons identifié ces gènes essentiels à la génération des neurones et au développement du cerveau », a déclaré Shifman.

Tous ces travaux ont été réalisés en laboratoire, afin de permettre aux scientifiques d’observer le processus étape par étape et d’établir une carte des gènes indispensables au développement cérébral.

« Nous disposons désormais d’un atlas de tous les gènes et de leur importance dans le processus de formation des neurones », a-t-il expliqué.

La doctorante Alana Amelan, première auteure de l’étude, a créé un site web présentant les résultats du criblage CRISPR, rendant ainsi les données accessibles aux scientifiques du monde entier.

« Les scientifiques du monde entier peuvent explorer cette base de données ouverte », a indiqué Shifman. « Nous voulions mettre cette ressource à disposition afin que les chercheurs puissent identifier de nouveaux troubles encore inconnus. »

Il a ajouté que ces résultats aidaient à expliquer comment des perturbations dans différentes voies pouvaient entraîner des symptômes variés.

Cette étude apporte de nouvelles preuves que les retards de développement sont, le plus souvent, liés à des gènes qui jouent un rôle important dans de nombreuses étapes du développement précoce du cerveau. L’autisme, en revanche, est plus souvent lié à des gènes qui jouent un rôle particulièrement important lors de la formation des neurones à partir des cellules cérébrales.

Mutations du gène PEDS1 à Jérusalem-Est

En plus de tester les gènes dans des cellules souches en laboratoire, les chercheurs ont également utilisé des souris pour confirmer leurs résultats dans un cerveau vivant.

Parmi les conclusions de l’étude, les chercheurs ont identifié le gène PEDS1 comme une enzyme clé jouant un rôle crucial dans le développement cérébral précoce, et l’ont relié à un trouble grave chez des enfants.

Le PEDS1 est nécessaire à la production de certains lipides indispensables aux cellules cérébrales. Ces molécules graisseuses sont nécessaires à la formation des membranes cellulaires ainsi qu’à la couche isolante permettant aux fibres nerveuses de transmettre efficacement des signaux.

Le criblage CRISPR a montré que la désactivation de PEDS1 perturbait la formation des cellules nerveuses et était associée à une réduction de la taille du cerveau.

Les chercheurs ont également perturbé ce gène chez la souris, observant des effets sur la croissance et le développement normal du cerveau.

Shifman a déclaré que les scientifiques avaient identifié de rares mutations de la PEDS1 chez deux enfants à Jérusalem-Est, présentant tous deux de graves troubles du développement, dont un retard global et une réduction de la taille du cerveau.

« Avant notre étude, ces enfants étaient connus comme souffrant d’un trouble sans nom, sans que l’on en connaisse la cause », a déclaré Shifman. L’étude apporte ainsi une première explication à leur état.

Cette recherche constitue une avancée majeure dans « la compréhension de la manière dont des perturbations génétiques affectent le développement cérébral précoce », a indiqué, dans une réponse écrite au Times of Israel, le professeur Boaz Barak de l’École Sagol des neurosciences de l’Université de Tel Aviv, qui n’a pas participé à l’étude.

« En révélant des gènes jusque-là inconnus impliqués dans les troubles neurodéveloppementaux et en clarifiant les mécanismes par lesquels ils perturbent le développement cérébral, ces travaux fournissent de nouveaux outils puissants susceptibles de soutenir à terme le développement de futures stratégies thérapeutiques », a-t-il ajouté.

Shifman a toutefois reconnu qu’il restait encore de nombreuses « questions très importantes » auxquelles les chercheurs n’ont pas encore de réponse.

« Mais nous y travaillons », a-t-il conclu.

Lien vers l’article : https://fr.timesofisrael.com/des-chercheurs-israeliens-identifient-un-gene-a-lorigine-dun-trouble-cerebral-rare/